亚洲日韩中文字幕无码,国语的zoofilia杂交videos新,久久久精品综合区亚洲

無菌室解決制藥裝備的若干難題

編輯：chocolate 2011-02-16 09:05:02 瀏覽：1931 來源：中國潔凈室信息網(wǎng)

　　通過30多年的不懈努力，中國制藥裝備行業(yè)已發(fā)展成為具有一定規(guī)模的行業(yè)，特別是前幾年的大規(guī)模GMP改造，使我國制藥裝備的整體水平有了快速發(fā)展，國內(nèi)部分制藥裝備產(chǎn)品的技術水平已接近或超過國際先進水平。可以說，我國制藥裝備的仿制時代即逝，迎來創(chuàng)新研發(fā)時代。然而，趕超國際先進水平還任重道遠，必須加快研究和探索中國制藥裝備現(xiàn)存的難題，只有在探索這些難題進程中，才能有的放矢去研究新產(chǎn)品新技術。本文將對制藥裝備研制中目前尚存在的若干難題作一些探討，這些難題有的屬國內(nèi)未解決的，有的甚至在國際上亦未能解決，提出這些難題是試圖對行業(yè)的發(fā)展作一些前瞻性探索。

　　難題之一：無菌生產(chǎn)區(qū)域設備的少人化、隔離化或無人化操作

　　眾所周知，藥品生產(chǎn)所要控制的是塵埃之類的不溶性微粒和微生物2個部分。其中，不溶性微粒污染的控制是無菌生產(chǎn)中最難控制的一項指標，而不溶性微粒的來源于生產(chǎn)過程中的4個方面，即公用設施系統(tǒng)、操作系統(tǒng)、工藝物料系統(tǒng)以及設備或用具系統(tǒng)。為了確保不溶性微粒污染的控制指標就必須嚴格控制各個環(huán)節(jié)，其中操作系統(tǒng)涉及到人的因素[1]。文獻[2]認為：一般潔凈室在通常情況下，室內(nèi)最大的污染源仍然是人。往往更關注人體的發(fā)菌量，室內(nèi)空氣中的微生物主要附在微粒上和由人體鼻腔與口腔噴出的飛沫中。因此，人是灰塵量和細菌散發(fā)量的主要因素，故應嚴格控制進入潔凈室人員的數(shù)量。在歐洲GMP修訂的附錄內(nèi)仍然認為“限制生產(chǎn)區(qū)域人員干擾的隔離技術的采用可以有效地減少無菌藥品生產(chǎn)的細菌污染風險[3]?！贝送?，在考慮潔凈區(qū)域污染的同時，還要考慮到：

　　潔凈室的新風量又需保證每人40m3/h，多幾個人進入的話，其空調(diào)系統(tǒng)設置就會變大，動力將會浪費；

　　目前國內(nèi)潔凈系統(tǒng)驗證還局限在靜態(tài)過程，與cGMP要求動態(tài)過程還有距離，動態(tài)過程的主要影響因素是人員的動態(tài)。

　　由此可見，無菌生產(chǎn)潔凈區(qū)域的關鍵是人，其極需設備趨于少人化、隔離化或無人化的發(fā)展。要真正實現(xiàn)這“三化”，在國內(nèi)外均屬難題，有些國外設備只是增設了隔離化設施而己，而國內(nèi)設備幾乎還沒有實質(zhì)性地考慮到此點。筆者帶著這“三化”的概念，對無菌制劑和無菌原料二類生產(chǎn)設備作些分析：

　　（1）涉及到無菌制劑的有粉針（或凍干粉針）、大小容量注射劑、抗生素瓶水針等，從這些劑型的無菌生產(chǎn)區(qū)域設備來看，所需的操作人員繁多，主要從事于裝量抽查與調(diào)整、物料的運輸和設備的操作等，造成每次進入無菌室的人員甚多。

　　例如，粉針生產(chǎn)中的分裝工段，涉及到無菌粉的運輸與料斗的操作人員、膠塞的運輸與震蕩斗的操作人員、設備操作工（操作與裝量調(diào)整）以及裝量抽檢人員；又如，凍干粉針中的灌裝半加塞工段，也涉及到無菌液輸送的操作人員、膠塞的運輸與倒入震蕩斗操作人員、設備操作工（操作與裝量調(diào)整）、裝量抽檢人員、半加塞后西林瓶裝盤和搬運至凍干機的人員、凍干后把全壓塞西林瓶移至軋蓋工段人員等。可見，無菌區(qū)域人員之多，其動作引起灰塵會帶來不溶性微粒污染的加劇，其走動所形成潔凈區(qū)域壓差相對較大波動也會增加污染。雖然，這幾年聯(lián)動線的問世解決了西林瓶進出無菌區(qū)域的問題，但是膠塞進入此區(qū)域還需人工操作，灌液半加塞后西林瓶裝盤也需人工操作。

　　至于半加塞后西林瓶裝盤和搬運至凍干機（帶小門）的裝置在國外已有，但國內(nèi)還處于研發(fā)階段，尚未能真正地配套應用。

　　由此可見，無菌制劑設備的難題為無人化或少人化的操作。表現(xiàn)為三個方面：一是設備高自動化的控制與調(diào)整；二是高自動化質(zhì)量檢測與自動剔除；三是藥物原料和藥包材的全自動化進出。

　　（2）對無菌原料藥設備而言，雖然國內(nèi)外曾以“三合一”設備來一體完成3道工序的操作，其只適用于合成原料藥制備的大部分生產(chǎn)，可算是無菌原料設備的進步。而面對當前無菌原料藥車間的現(xiàn)狀，無菌原料藥生產(chǎn)的繁雜多變性決定了其設備的非連續(xù)化、非標準化與非全自動化，也將決定其依然存在著因多次轉(zhuǎn)序而引發(fā)的交叉污染機率、不能全封閉而引起的粉塵污染以及相連接裝置不能可靠完成CIP/SIP等一系列問題。

　　例如，結晶后產(chǎn)品不能徹底與后道工序有機聯(lián)系、干燥后的藥粉仍需人工轉(zhuǎn)遞進入粉碎或包裝等工序，所形成原料藥生產(chǎn)設備總體水平仍維持在低效與難以可靠控制的局面。雖然國外有全密閉模塊式設計方案，但其是建立在多跨層式的建筑基礎上，很難適應于當前我國低層廠的建筑格局。同樣，國內(nèi)有少數(shù)的制造商也設法研制了由管路連接的原料藥連續(xù)生產(chǎn)裝置，但對粉塵、層析與清洗滅菌等問題還未能可靠解決，因而沒能得到廣泛地應用?？梢哉f，原料藥生產(chǎn)是無菌制劑的源頭環(huán)節(jié)，若此環(huán)節(jié)生產(chǎn)不能達到高效、可靠質(zhì)保與產(chǎn)品均一性的話，其將嚴重阻礙無菌原料藥的發(fā)展?？v觀國內(nèi)外相關設備可知，國外全密閉模塊式設計方案無疑是日后新上項目的明智的選擇，但人們還得去尋覓適合國情的良策。

　　因此，無菌原料藥生產(chǎn)設備的難題：一是“精、烘、包”全過程均能在相應密閉狀態(tài)下生產(chǎn)（包括無菌狀態(tài)生產(chǎn)全過程的輸送與傳遞）；二是能達到智能化控制和少人化生產(chǎn)。

　　筆者認為：國內(nèi)制造商應先從少人化和隔離化入手，進而再向無人化方向努力。少人化就是盡可能把手工轉(zhuǎn)序過程改為機械自動化過程，把操作人員控制到最少；隔離化就是設備能依靠屏障類隔離系統(tǒng)在二個不同潔凈等級環(huán)境之間提供完全的隔離(如通過隔離密閉操作小孔技術)，其也是少人化或無人化的具體表現(xiàn)，這將對環(huán)境控制和生產(chǎn)管理產(chǎn)生巨大影響，并使得無菌藥品的操作人員的減少成為可能[4]。

　　 難題之二：藥品生產(chǎn)過程中裝量自動調(diào)整與自動檢測

　　在眾多藥品制劑生產(chǎn)中，生產(chǎn)質(zhì)量控制和驗證的重要環(huán)節(jié)就是裝量的控制，也是滿足《中國藥典》要求的重要內(nèi)容之一，如粉針劑的裝量要求：平均裝量0.5g以上，裝量差異限度為±5%。就目前世界制劑生產(chǎn)設備對裝量自動控制的總體水平來看，除先進的高速壓片機具有自動調(diào)節(jié)片重功能外，其余的制劑設備均未能實現(xiàn)可靠的自動調(diào)節(jié)裝量。以抗生素瓶分裝機、抗生素瓶半加塞（全加塞）灌封機、安瓿灌裝機、大輸液灌裝機等設備較為典型。

　　雖然，國外前幾年抗生素瓶分裝機帶有裝量的檢測與調(diào)節(jié)功能，但同時卻反映出隨線檢測的速度慢、檢測故障頻繁和價格昂貴等問題。國外在前幾年也研發(fā)了安瓿灌裝機的隨機自動抽檢功能，但基于當時技術因素，此功能也存在自動抽檢速度慢與易造成檢測故障的遺憾，可以說，此功能是此類產(chǎn)品的一項技術進步，但只能限于自動抽檢與自動剔除，而不能自動調(diào)節(jié)裝量。

　　回頭再來看目前國內(nèi)無菌制劑設備，其相應設備幾乎皆不帶裝量檢測與自動調(diào)節(jié)的功能，仍維持在手工檢測與調(diào)節(jié)的水平，這就有待人們?nèi)ヌ剿骱脱邪l(fā)。就上述提及的無菌生產(chǎn)區(qū)域少人化、隔離化或無人化操作設備的難題而言，解決基礎之一就是要徹底解決藥品生產(chǎn)過程中裝量自動調(diào)整與自動檢測的難題，其中包括要解決在高速作業(yè)的情況下進行可靠的檢測與自動裝量的調(diào)整。

　　同樣，全自動膠囊充填機初次生產(chǎn)或換品種調(diào)整時，由于物料造粒后的松密度等參數(shù)不一而存在裝量差異，常需人工調(diào)整各站沖桿的高度，且“邊調(diào)邊抽檢”，基于全自動膠囊充填機開車速度較快，往往造成藥物和膠囊浪費量較大，現(xiàn)國際與國內(nèi)設備均存在此難點。筆者也同業(yè)內(nèi)人士作過一些探討，而今上海恒誼公司研制的膠囊充填檢測儀可實現(xiàn)對膠囊裝量的自動檢測裝置，發(fā)現(xiàn)裝量不合格就予以剔除，這是國人攻克此類難點的前鋒。但是仍然是自動檢測，而沒有實現(xiàn)“邊檢測邊調(diào)整”，或許全自動膠囊充填機快速智能化的裝量檢測與調(diào)整技術難度較大，其不能像壓片機靠沖桿壓力傳遞來調(diào)整裝量，但是隨膠囊裝量自動檢測技術的不斷進步，相信不久就會有帶智能化的裝量檢測與調(diào)整的膠囊充填機問世。

　　制劑類設備中涉及到裝量檢測與調(diào)整功能難題的實例舉不勝舉，其裝量調(diào)整和自動檢測是二個連鎖的功能，不能只設置或解決一個而放棄另一個，這也是攻克此功能的難點，也只有具有此類裝量檢測與調(diào)整雙重控制的功能才會完美地體現(xiàn)cGMP要求的內(nèi)含，特別是cGMP推崇的可追溯性，如某批號所設定和執(zhí)行的裝量參數(shù)是怎樣調(diào)整和怎樣確立的？這就也給智能化裝量檢測與調(diào)整提出了新的課題。